[FAAH]FightAIDS@home 发现新型抗艾药物

碧城仙

[FAAH]FightAIDS@home 发现新型抗艾药物

来源：http://www.distributedcomputing.info/news.html
原载：http://frontierindia.net/pharma/scripps-research-scientists-find-two-compounds-that-lay-the-foundation-for-a-new-class-of-aids-drug/757
标题：Scripps Research Scientists Find Two Compounds that Lay the Foundation for a New Class of AIDS Drug - 科研机构发现两个合成物可作为一种新型的 AIDS 药物
作者：《Frontier India Pharmacetuicals News》
日期：2010年2月3日
概要：FightAIDS@home 发现了一种新型的抗艾药物。

正文：
A team of scientists at The Scripps Research Institute has identified two compounds that act on novel binding sites for an enzyme used by the human immunodeficiency virus (HIV), the virus that causes AIDS. The discovery lays the foundation for the development of a new class of anti-HIV drugs to enhance existing therapies, treat drug-resistant strains of the disease, and slow the evolution of drug resistance in the virus.
斯克里普斯研究所(TRSI)的一个科研团队已经确定出两个化合物。这两个化合物能对 HIV 酶的某个新的结合位点起作用，可作为一种新型的 AIDS 药物。人类免疫缺陷病毒(HIV 病毒)会导致艾滋病。

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feynord

美国Scripps研究所的一个科研团队发现了两个化合物，它们作用在人类免疫缺陷病毒(HIV)一个新发现的酶结合位点上，将有可能成为一类全新的抗HIV药物，克服现有治疗方法的耐药性。HIV会导致艾滋病的发生。

这项研究将登上三月号《化学生物学学报-药物设计》杂志的封面。

这两个化合物结合于HIV蛋白酶上，后者对HIV的生命周期至关重要。抑制这个酶的药物通常被称为“蛋白酶抑制剂”，是目前抗HIV“鸡尾酒疗法”中重要的组成药物，这种治疗方法也被称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)。

与美国食品药物管理局(FDA)批准上市的9种蛋白酶抑制剂药物相比，这两个新化合物，或者说是新“化学结构片段”，结合在了HIV蛋白酶一个新发现的位点上。因此，未来的药物可以参照这两个结构片段，设计出新的蛋白酶抑制剂。

“这项研究为设计抗HIV蛋白酶药物开启了一扇新的大门”，文章的责任作者——Scripps研究所的C. David Stout副教授说。“这些结构片段可以结合于处在HIV蛋白酶表面，酶催化活性位点外侧的两个裂隙上。这证明了蛋白酶表面有两个非催化活性位点(变构位点)，使得我们可以利用它们来开发新的剿灭HIV方法，以应对抗药性。”

文章的第一作者，助研Alex L. Perryman(他也是Arthur Olson教授(F注：大牛)的研究生)说：“这项实验验证了我先前通过计算机建模得到的假说，就是HIV蛋白酶存在着催化活性位点以外的结合口袋，可以用来结合药物分子。如果我们针对这一特点对现有药物进行改造，可以提高药物的活性，而且对耐药病毒有效。而且，这种针对非催化活性位点设计药物的策略很可能同样适用于其他疾病，特别是因基因突变导致抗药的疾病。”

据世界卫生组织(WHO)的最新统计，世界上有3300万人感染了HIV，其中2008年新增270万。虽然HAART疗法改善了许多艾滋病患者的生活质量，但HIV的抗药性也在迅速增加。

Perryman关注抗药性问题已经有一段时间了。当他还在加利福尼亚大学圣迭戈分校Howard Hughes医学研究所(HHMI)J. Andrew McCammon教授(F注：又一头大牛)实验室作博士前研究的时候，Perryman对耐药的HIV蛋白酶分子进行了计算机模拟，并将其与正常的HIV蛋白酶进行了比较。这些理论研究为现在的成果奠定了基础。

就像生物学中的大多数例子一样，HIV蛋白酶的结构反映并决定了它的功能。当病毒进行自我复制的时候，它先是生产了长长的肽链；而只有依靠蛋白酶来把长链切割成短链，才能组装出新的病毒。为了切开长链，蛋白酶两侧有两个剪刀一样的侧翼。当两个侧翼张开的时候，长肽链得以进入蛋白酶中央的催化活性口袋，随后侧翼关闭并盖住了活性口袋，切开了长链。

目前，针对HIV蛋白酶的药物主要是通过模拟上述长肽链被切开处的形状，来与蛋白酶中央的催化活性口袋结合。一旦这个口袋被药物分子占据，长肽链就进不去了，蛋白酶也就失去了活性，而HIV也不能自我复制了。正是这样，针对蛋白酶的药物才能够阻止病人体内的HIV传染给健康细胞。

Perryman希望搞明白HIV到底发生了什么变化才导致了耐药性，但是只观察静态的蛋白酶结构是远远不够的。因此，他用计算机模拟了耐药HIV蛋白酶中一条突变的氨基酸链的动态性质。在这条氨基酸链上，82位缬氨酸突变为了苯丙氨酸，而84位异亮氨酸突变为了缬氨酸。

他发现抗药性蛋白酶的两翼相对于非抗药性蛋白酶更灵活，更容易张开。因此，虽然抗HIV药物仍然能够进入催化活性口袋，但是关闭两翼盖紧口袋所需要的能量，比让药物脱离口袋所需要的能量还大。这就导致了药物在活性口袋中待不了太久，蛋白酶仍然可以发挥正常的活性——切开HIV的长肽链使其可以自我复制产生新的病毒。

在Perryman和同僚的计算机模拟中，他们发现了一个或许能解决这个问题的办法。就像我们在剪刀把手的末端加上皮筋能够防止剪刀张得太开一样，新的一类药物也许可以通过结合蛋白酶两侧的新位点，从根部拉住蛋白酶的两翼，帮助现有的药物关上两翼盖住口袋，使蛋白酶失去活性。这类药物就像变构片段，它们并不需要亲自去结合活性位点，而是改变了蛋白酶分子的运动机能，使其更容易变成适合于药物的形状。

这个计划听起来不错，但可行么？

于是这支来自Scripps研究所的队伍开始了工作。他们的研究受到了国立卫生研究院(NIH)的资助，目标是发现抗击耐药性HIV的办法。

为了实现这个目标，研究团队从合作伙伴Active Sight公司那里获得了一个包含384个化合物片段的数据库。Perryman对此解释说，近年来用筛选“结构片段”代替筛选整个化合物结构的筛选策略逐渐兴起，因为这样筛选效率更高。事实上，这些“片段”可以通过基于结构的药物设计方法进一步延伸，结合或改造，使得它们能够更好的与结合口袋匹配；而对于整个化合物结构来说，它们经常包含对结合不利的结构，且难以在其基础上进行延伸。

现有HIV蛋白酶分子的晶体结构是静态的。为了获得它更接近生物体内真实情况的“动态”构象，研究团队在同属Scripps研究所的John Elder教授实验室帮助下，先是通过蛋白结晶的方法获得了HIV蛋白酶分子的一系列构象。之后，他们基于这些构象筛选了上述的片段数据库，试图寻找可以匹配的结构，并通过斯坦福同步辐射光源(SSRL)对结果进行了分析验证。Stout副教授指出，这项工程总共筛选了多达800个晶体，由此产生了400多个数据集，如果不是靠SSRL的自动化设备，这样的工作量根本难以想象。

科技工作者们在最初的实验中取得了部分进展——至少证明了其中一个“片段”可以结合在"eye site"上，这个地方位于蛋白酶翼尖和催化活性位点顶壁之间。但是，他们本希望找到的片段是结合在蛋白酶上其他地方的。

为了克服这个问题，研究团队在催化活性位点上插入了一个已知的抑制剂，这样就预先占据了活性位点，而由此筛选出的结果必然是结合在其他地方的。Perryman认为这个手法也同样可以应用于其他类似的研究，解决其他的耐药性问题。

通过这个新手段，研究团队发现了两个命中片段——2-甲基环己醇和吲哚-6-甲酸。利用X射线晶体衍射，研究人员证实了这两个片段确实是结合在了HIV蛋白酶一个新发现的位点上，而且它们改变了蛋白酶的结构。

“这些片段都太小了，”Perryman说，“因此我们并不指望它们自己就能充当药物。但是我们可以设计一个包含这些小片段的真正抑制剂。这项研究验证了我们先前的预测，也为开发一类新的抗艾滋病药物提供了结构基础。”

Perryman和他的同志们一直在通过FightAIDS@Home——这个致力于抗击艾滋病的计算机模拟项目来进行研究。FightAIDS@Home利用IBM“World Community Grid”的强大计算力量，网罗世界各地的互联网志愿者通过贡献他们的个人电脑剩余资源来造福人类。

在这篇文章“Fragment-Based Screen against HIV Protease”的作者中，除了Perryman，Stout副教授，Olson教授和Elder教授之外，还有来自葛兰素史克公司的Qing Zhang，隶属于辉瑞公司研发部门的Holly H. Soutter，供职于Active Sight公司的Robin Rosenfeld，以及兼职于Active Sight和Sorrento Technologies公司的Duncan E. McRee。

这项研究受到美国国立卫生研究院(NIH)的资助，项目编号P01 GM0833658。SSRL是由斯坦福大学与和美国能源部共同管理，致力于为美国用户提供服务。


药物小分子对接入HIV蛋白酶
http://fightaidsathome.scripps.edu/images/mpeg_files/1hvr.mpeg

HIV蛋白酶与抑制剂

碧城仙

加油！我翻译完第一段就头大了！再往后是越看越头大啊

feynord

谢谢
关注这篇文章好久了，一直也没弄明白需不需要翻译 争取尽快翻完。

碧城仙

别太着急，春节期间还是休闲第一。http://www.distributedcomputing.info/news.html 里面还有许多好文章值得我们去翻译呢，我觉得我们俩如果每人每月能翻译一篇，到年底积累的量也不少了。

feynord

好啊，有空就翻~
这些翻完了会放到哪啊？

碧城仙

这些翻译完后，他们会转到主站的文献翻译里面去。

feynord

终于翻完了，前段时间太忙了，bm帮转吧！
我觉得也应该链到WCG坛子上，这也是一个成果了。