FightAIDS@home:探索过程

来自中国分布式计算总站
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http://www.equn.com/faids/images/mpeg_files/1hvr.mpeg See a Movie of AutoDock in Action Against HIV Protease
Movie:© 2003, Garrett M. Morris, All Rights Reserved.

计算科学家们指导我们在科学研究使用计算模型。他们编写特殊的程序(或者使用别人开发的软件)将物理、化学和生物学等自然科学转换成数学语言计算。这可以在人体内表现出精确的化学变化(比如分子互相是怎样 分裂的),或者可以预报诸如飓风的行进路线,预报二氧化碳在大气层里对我们的影响。

在 Olson 实验室的我们正在使用计算模型鉴定候选药物的形状及化学特性来寻找抑制 HIV 的生物蛋白酶。一般是用一个依照 NIGMS/NIH 叫做“Structure-Based Drug Design(基于结构的药物设计)”的方法。它现在已经对世界上的 AIDS 人群产生了戏剧性的影响。

HIV 的生物蛋白酶由一个核心组成,当病毒成熟后就将它封锁起来,从而消除 AIDS。

当一种候选药物由计算模型被鉴别出来后,他们就在实验室中被同步的制造出来,放到细胞群中测试。一小部分幸运的分子通过了好些年的毒副作用测试后,还需要临床测试和依照 FDA 严格的规定:终于,发明成功的药物就可以作为医生可作为处方的药物出售了。在 Olson 实验室的我们当然不是制造药品的,也不是为了经济利益(Scripps Research Institute 是美国最大的公立非盈利性的研究组织)。我们只探索找到药物的新方法,比如,消除 HIV 的抗药性。


HIV Protease ("PRO-tee-aze") has a tunnel which normally binds viral substrates, but is filled up and blocked by drugs called "protease inhibitors". It is seen here magnified about 1 000 000 times.
Image: © 2003, David S. Goodsell, All Rights Reserved.

时间已经多次证明,细胞的作用只和它分子结构的 3D 模型有关系。在这一点上, TSRI 的 Olson 实验室正在努力研究通过一个大蛋白质分子的结构来设计药物的方法。通过互联网传送过来的数据储存进我们的数据库这样就可以准确描述分子(蛋白质或药物)结构。但是问题是,不是所有有关蛋白质结构的数据都是我们已知的那些。

我们的实验室正在研究怎样使用计算机在分子原子级为自然现象建模。这样就可以预知一种候选药物怎样和一种蛋白质凝固起来。这个候选的分子应该比自然状态下的蛋白质更加能紧紧的凝固起来:如果这样,它就被叫做抑制蛋白酶。抑制一部分特定的蛋白质是生化科学的一种方法,它可以阻止一些疾病或病毒(比如艾滋病)的影响。

我们正在通过互联网应用分布式网络计算,使用一个叫做 AutoDock 的软件。AutoDock 是一个可以通过 3D 模型来预测小分子怎样抑制它的一个精简工具。软件第一个版本在1990年由 David S.Goodsell 博士编写出来,而更新更完善的版本则由 Garrett M.Morris 博士编写,加入了科学的运算策略,效率更高,让我们的科学家更容易使用。



DNA.
Image: © 2003, David S. Goodsell.

当我们通过基于结构的方法已经将抗 AIDS 的药物设计出来后,HIV 病毒又变异了:甚至当药物开始减少病毒数目时,一些 HIV的突变异种已经有了抗药性。这当然不是因为它是智能型的生物,而是因为它有一种“Sloppy”方法来一代又一代的复制 RNA(DNA 病毒的一种等价物)。这个过程是相当完美的自然进化。只要有一些病毒躲过了药物,那么在它下一代就会产生抗药性。

结果,我们把焦点都放在了用计算的方法来为抗药性进化建模,设计可以抑制病毒变异的药物。这项工作被我们给予厚望,它可以通过计算来分离病毒上千万种的不同变异形态。这是一个好消息,尽管这种方法可以比仅仅把目光放在病毒的一种形态来研究更有优越性,可以设计出新的药物。这样的一个过程被“计算新演变”所制约,在计算机里,药物可以和滤过性毒菌的蛋白酶一起“进化”。





Watercolour painting of a Human Immunodeficiency Virus particle (pink, in centre) in the blood serum (off yellow surroundings). The deep pink "spikes" sticking out are gp120 coat proteins and the yellow Y-shapes next to them are anti-HIV antibodies (there is one near the centre of this image). All the biomolecules are drawn to scale, roughly .
Image: © 2003, David S. Goodsel, All Rights Reserved.

这样需要一个很大数目的试验“ Dockings”才能对目标进行计算。我们通过互联网发起的分布式计算可以尽可能的将单个的“Docking”发送到成千上万台计算机上计算。结果当然不会是最可靠的,但是它最少可以为我们的科学家提供有价值的参考信息来真正的抵抗 AIDS 病毒。

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