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楼主: 碧城仙

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发表于 2007-5-20 23:46:27 | 显示全部楼层
http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/viewHpf2Faq.do?shortName=hpf2


人类蛋白质组折叠研究——第二阶段         

•  HPF1 vs. HPF2: 高分辨率下的差异结构评价
•  HPF1 vs. HPF2: 氢键
•  HPF1 vs. HPF2: 溶剂化——高分辨率下蛋白质在水相介质中的建模
•  HPF1 vs. HPF2: 分辨率pair score
•  高分辨率的普遍重要性

HPF1 vs. HPF2: 高分辨率下的差异结构评价
寻找分辨率和计算效率间的平衡:
蛋白质的结构预测过程中,计算效率和模拟蛋白质结构的细节程度之间必须要进行慎重的考量。低分辨率模型可以用于蛋白质拓扑学和蛋白质折叠预测,一些情况下可以作为蛋白质功能的图示(Bonneau et al. 2001b)。同时该种模型在预测诸如折叠率和phiφ值等时也很有效(Alm and Baker 1999a; Alm and Baker 1999b)。不过,有一点很明显——如果能够达到更高分辨率的结构预测,那么蛋白质的原子水平建模(包括结合水和辅因子在内)、以及在评价高分辨率模型时采用物理势并细节化都应成为必须有所发展的部分。在提高到原子级别的结构细节后(加入了主链旁的侧链),加之在选择和/或建立高分辨率结构时使用了物理评价功能,现在的研究开始集中在利用低分辨率模型寻找折叠结构。在两段法采用低分辨率模型整合蛋白质片段和以更多物理势及原子细节(如旋转异构体)进行精细化表达侧链的合成模型后,再配合从头预测方法,这样的应用在一些研究中已经证明了其有效性(Bradley et al. 2003; Misura and Baker 2005; Tsai et al. 2003)。第一步,在研究以侧链为质心的可能主链空间时使用了Rosetta。这个过程中可以很好的描述以及表征错误率和状态。使用了物理势来进行类似氢键、范德华力和静电学等细节说明,可以改进高可信度或是低评价的模型。
在改进从头预测方法时所遇到的一个主要难题就是侧链自由度和所用物理势的缩减长度范围(缩减收敛半径),这需要在可能结构里相当大的空间范围中取样。因此,一般需要检验两次键角的数量才可以确认。

HPF1 vs. HPF2: 氢键
HPF1和HPF2的差别之一就在于不同分辨率下的氢键评价。HPF1采用的是链集评价法,而HPF2采用的是氢键评价,相关分数可以在客户端的图形界面上看到。HPF1中主链氢键的评价是通过间接的途径实现的,也就是结链成片,这样就能清楚的看到链的定位情况。蛋白质螺旋中的氢键尚没有进行过模拟,在计算时假定螺旋中的氢键是饱和的。下面的图片标识出了氢键。低分辨率法中首先要将分子链分解成向量(忽略蛋白质螺旋的二级结构片段),然后采用两向量间角和距离关系所决定的功能对链排列(和准确的氢键预计)进行评分。这样在对主链氢键中的单个原子坐标位置确认时,评分功能可以具有更好的容错能力(因为大量的残留物都被分解为代表分子链的向量的角和距离)。在高分辨率精细化和Rosetta中,用到了一种经验氢键关系,即单个电正性和电负性原子间角度和距离的相关性(Rohl, 2005)。此氢键关系的灵敏度更高,和计算物理实际能量(这是科学家们非常关注的部分)也有着更直接的关系。不过所需的采样要更多些,因为主链上细小的变化都会在计算时引起很大的能量起伏。下面的图示中,标识出了一个小蛋白质分子链中N-terminus(起点,蓝色)到C-terminus(红色)。
(图)

现在图中显示的是两个以氢键(若干个)结合起来的分子链:
  (图)

如果将原子分类着色的话(C=绿,N=蓝,O=红,S=黄,H=白),如下图:
  (图)

然后我把除了两个分子链上的其它假想部分都舍去:
  (图)

最后我把位于两条链上的N和O间的氢键用黑色折线表示:
(图)

这是另一个无链小蛋白质分子,以氢键连接形成α-螺旋:
(图)

下图将α-螺旋(同旋向并按原子分类着色)画了出来:
  (图)

然后再把氢键用黑色折线表示出来:
(图)

HPF1 vs. HPF2: 溶剂化——高分辨率下蛋白质在水相介质中的建模
在高分辨率方法使用时,还会遇到另一个难题——溶剂中进行蛋白质原子级别建模时,势的精确计算变的困难了;而且改进模型时,还要用到静电学和溶剂化条件这样难满足的条件。蛋白质构象的自由能全面处理(由绝缘屏蔽处理后得到)过程对获得有效解没有影响,而且静电自由能的全面处理(解大量构象的Poisson-Boltzmann方程或线性Poisson-Boltzmann方程)对计算的要求非常高。尽管有这样的困难,对从头预测方法用原子势进行的改进将有助于提高选择和/或生成近天然结构的能力。这些方法虽然能够准确选择近天然构象并加以改进,不过仍然需要先使用低分辨率方法提供好的初始结构(HPF2需要HPF1提供基础研究结果)(Lee et al. 2001; Misura and Baker 2005; Tsai et al. 2003)。目前一些高分辨率的结构预测非常让人振奋,而且现在一个逐渐明朗的共识就是在采样量急剧增加后(网格化后的任务量也会增加)要有更高分辨率的从头结构预测(对侧链的原子级别结构预测)。在HPF2的客户端中有三个分数栏,其中一个显示的就是溶剂化时的分数。

HPF1 vs. HPF2: 分辨率pair score
HPF2中的pair score和HPF1中的差不多,但HPF2的pair score将旋转异构体(可以有效的表示所有侧链原子)替代了质心的位置(以一个模糊单点表示氨基酸)。这样HPF2的pair score 应该可以视为完整版的HPF1 pair score(当然这还要进行一些重新参数化的工作)。

高分辨率的普遍重要性
高分辨率的结构预测可以在不进行改动的情况下使用于多种方法:预测蛋白质间作用,设计蛋白质和从部分实验数据集中筛选蛋白质结构。虽然在同源建模和蛋白质设计的背景下,刚刚建立起来了一些高分辨率从头结构预测的改进方法要用到很多评分和搜索策略(Kuhlman et al. 2002) (Rohl 2004a),Rosetta小组现在开始为所有这些方面进行改进,我们现在在HPF2中所能用上的Rosetta还只是其中一小半。

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发表于 2007-5-24 03:40:57 | 显示全部楼层
http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/viewFaahResearch.do

FightAIDS@Home         


项目运行情况及现有成果:   项目相关信息将会由项目研究科学家公布在FightAIDS@Home website上。最新的项目情况报告请到FightAIDS@Home status report查询。项目评论以及提问请在FightAIDS@Home Forum发帖。
  什么是AIDS?
UNAIDS,即联合国艾滋病计划署,曾估计在2004年全球就有超过4千万人感染HIV病毒(人类免疫缺陷病毒)。该病毒的危害殃及全世界的人们,还有儿童。目前还没有可以治愈艾滋病的方法,只能用大量药物进行控制。

美国斯克利普斯研究院(TSRI)的Arthur J. Olson教授的实验室正在研究以计算分子结构的方式设计抗艾新药。关于由大量原子构成的分子其功能是和三维形态联系在一起的说法,已经被提及多次。Olson教授的研究目标是HIV蛋白酶("pro-tee-ace"),这是艾滋病毒的关键分子机器,一旦被抑制,病毒就不会成熟。起到这种抑制作用的物质就被称作“HIV蛋白酶抑制剂”,是可以起到防止艾滋病感染和挽救生命的作用。该实验室通过计算方法寻找具有合适形态和化学性质的候选药物来抑制HIV蛋白酶。其基本过程称作“基于结构的药物设计”,根据国家卫生研究所(全国医学科学研究所) 的报告,此方法对艾滋病人产生了相当大的作用。

更困难的是,HIV病毒是个“散漫的复制者”,会不断的生成新变种,而其中就会有一部分产生抗药性。这样就要求科学家们必须针对不断变化的药靶在后续研究中寻找更新更好的治疗药物。

研究人员依据蛋白质和药物的结构研究所做的结论都是分别得出,而不是同时所获。如果科学家能了解药物分子和标靶蛋白质活性中心的相互作用,就能在化学方面取得突破,制造更有效的药物。

World Community Grid的FightAIDS@Home项目运行的软件名为AutoDock,由Olson实验室开发。AutoDock其实就是一个软件包,可以预测比如候选药物这样的小分子是如何与已知蛋白质结构的受体发生接合,或者说“对接”。最早一版的AutoDock 于1990年推出,由David S. Goodsell博士负责。在加入了新的科学认识和策略后,由Garrett M. Morris博士负责的新版AutoDock 更稳定,更快,使用起来也更简便。AutoDock在WCG平台上使用时要将大量不同的小分子与HIV蛋白酶进行对接,通过计算来选择和测试其与HIV病毒间的作用效果。 美国斯克利普斯研究院和WCG的强强联合,再有不断增加的志愿者力量辅助,让我们可以比以前更快的寻找到更好的治疗方法。

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发表于 2007-5-24 23:55:38 | 显示全部楼层
http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/viewFaahAbout.do

项目简介         

FightAIDS@Home: 新手释疑

艾滋病AIDS即“获得性免疫缺陷综合症”。艾滋病是由HIV人类免疫缺陷病毒感染引起。人体感染HIV病毒后,会生成一种抵抗病毒的特殊分子集合——“抗体”。

HIV感染者或HIV阳性并不等同于艾滋病人。许多人都携带有HIV病毒,但很多年都不会发病。但是由于人体不会自己产生能消灭HIV的抗体,病毒就会逐渐感染并干扰免疫系统细胞的正常功能,甚至杀死细胞,导致免疫机能下降。免疫系统功能的减弱最终结果就是“免疫缺陷”。所谓“缺陷”是指免疫系统再也不具备抵抗感染和各种癌症的能力。人因细胞免疫缺陷会更容易感染一些不常见的病症,如结核病。而一旦感染,就会发生扩散,并变异出抗药特性。

HIV感染至今仍很难阻止是由于其复制是多变性的。包括斯克利普斯研究院的研究人员在内的众多科学家都在集中精力研究如何阻止艾滋病的发生。FightAIDS@Home这个项目就是寻找一种药物来破坏HIV的关键感染步骤——阻断HIV-1蛋白酶。

阻断HIV蛋白酶

生命体机能的基本结构就是蛋白质(更多的蛋白质相关介绍可以参看人类蛋白质组折叠研究项目)。蛋白质是由氨基酸小分子组成的长链。酶就是一种可以促进生化反应的蛋白质。而蛋白酶("pro-tee-ace")就是一种可以分解蛋白质为氨基酸的酶。举个例子,食物中所含的蛋白质大分子在胃中被蛋白酶分解为更小的氨基酸分子,才能够用于构造新的蛋白质。作为蛋白质家族中的很小一部分,蛋白酶在生命过程中的作用不可忽视。

但不是所有蛋白酶都在起着好作用。HIV病毒变异的产生就是一种特殊的蛋白酶HIV-1所参与的结果。

这里配体起到了重要的作用。配体就是来自细胞外并附着“绑定”在蛋白质的口袋区的小分子。口袋区有时又被称作受体。受体和配体的关系就和锁与钥的关系一样。FightAIDS@Home所要寻找的正是可以与受体HIV-1蛋白酶结合并阻断其作用的那个配体(也就是目标药物),这样就可以阻止病毒在体内进一步的感染和导致发病。这些起到阻断HIV蛋白酶作用的分子就是“蛋白酶抑制剂”

你的计算机安装了AutoDock程序就可以对配体和HIV-1蛋白酶的结合过程(对接)进行模拟。最有可能有效的配体会得到进一步的详细研究,也会带来新的蛋白酶抑制剂,更好的控制HIV和防止艾滋病的发生。

更多FightAIDS@Home的项目使用介绍,点击这里。

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发表于 2007-5-27 16:34:51 | 显示全部楼层
http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/viewFaahPart.do

项目人员         

FightAIDS@Home作为TSRI一个大项目其中的计算部分,由美国国立卫生研究院提供资金支持,该项目由Olson博士的实验室牵头。研究人员有:

Arthur J. Olson,博士,教授,TSRI分子生物学部
David S. Goodsell,博士,副教授,TSRI分子生物学部
Rik Belew,博士,教授,UCSD认知科学系系主任
Garrett M. Morris,博士,研究员,TSRI分子生物学部
William Lindstrom,博士,博士后研究员,TSRI分子生物学部
Alexandre Gillet,计算机系统管理员
Max Chang,UCSD生物信息学专业研究生(师从R. Belew)

另外还有一些协作实验室参与,他们可以使用所得的计算结果选择、合成、表征和测试新型HIV蛋白酶抑制剂分子。他们是:

Elder实验室 – 参与病毒学与分子生物学部分。Elder实验室培养HIV蛋白酶的变种,进行候选抑制剂的in vitro测试工作(比如试管实验)。
Sharpless实验室 – 参与合成化学部分。Sharpless实验室(Barry Sharpless教授是2001年诺贝尔化学奖得主)为化合物的合成数据库设计策略,以便筛选可能的HIV蛋白酶抑制剂。
Stout实验室 – 参与X射线结晶学部分。Stout实验室以实验方式确定HIV蛋白酶变种的原子结构和与抑制剂形成的复合物结构。
Torbett实验室 – Torbet实验室建立的细胞实验系统将用于HIV蛋白酶的培养,以及测试活细胞环境中抑制剂的病毒抑制功效。
Wlodawer实验室 – 参与X射线结晶学部分。Wlodawer是将结构生物学应用到HIV这个研究领域中的先驱者。实验室将以实验确定HIV蛋白酶在与备选抑制剂形成的复合物中的结构。
Wong实验室 – 参与合成化学部分。Wong实验室设计并合成HIV蛋白酶和其它病毒病原体的化学抑制剂。

下图是TSRI的HIV项目内部关系图。
(图稍后补上)

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发表于 2007-6-7 23:20:32 | 显示全部楼层
http://www.worldcommunitygrid.org/projects_showcase/viewFaahFaq.do?shortName=faah


FightAIDS@Home         

•  FightAIDS@Home是什么?
•  我如何才能加入FightAIDS@Home?
•  FightAIDS@Home的程序是怎么运行的?
•  我的计算机能不能只参加FightAIDS@Home?
•  FightAIDS@Home对计算机配置有什么要求?
•  FightAIDS@Home的一些常见问题
•  在哪里可以看到FightAIDS@Home的最新进展情况?
•  面板A:Current Dockings当前对接过程
•  面板A中那些不同颜色的球有什么含义?
•  面板B:Docking Energies对接能
•  什么是electrostatic energy静电能?
•  什么是non-bonded energy非键能?
•  面板三:Best Docking Energy最佳对接能
•  Current Progress进度条

FightAIDS@Home是什么?
FightAIDS@Home作为Olson实验室主持的一个分布式计算项目,它所利用的计算机闲置计算资源,将加快艾滋病毒HIV新药物疗法的研制步伐。
  
我如何才能加入FightAIDS@Home?
你所要做的就是下载并安装FightAIDS@Home项目的免费客户端。完成后,计算机就可以自动运行项目,还不影响你的正常使用。
  
FightAIDS@Home的程序是怎么运行的?
软件会自动下载小块数据,然后开始计算模拟药物和HIV诸多变种间的相互作用。完成计算后,结果会由World Community Grid送到斯克利普斯研究院,在那里将由斯克利普斯研究小组对其进行分析。计算过程将花费大量的时间,所以World Community Grid需要你(和你的朋友)的加入,FightAIDS@Home需要你们的帮助。

我的计算机能不能只参加FightAIDS@Home?
在World Community Grid的我的项目中可以选择任一个你想要参加的项目。你可以查看所有可供选择的项目,然后再做选择。(现阶段还只有Windows用户可以进行加入或退出项目的操作)

FightAIDS@Home对计算机配置有什么要求?
项目的系统配置要求为:
•        可以连接到Internet
•        安装Windows系统,CPU为Pentium 550MHz或更高
•        250 MB内存或更高
•        50MB硬盘空间

FightAIDS@Home的一些常见问题?
更多的常见问题请访问FightAIDS@Home项目网站。

在哪里可以看到FightAIDS@Home的最新进展情况?
这里可以找到FightAIDS@Home项目的最新进展情况。

面板A:Current Dockings当前对接过程
点击位于客户端窗口右下角的 ,可以看到如下图形界面窗口:
(图)

面板A当中的白色箭头、螺旋状和环状结构表示的是什么?
那些带子一样的图形是简化了的蛋白质,这样做可以有助于科学家观察和认识其结构。HIV-1蛋白酶的三维“骨架”经过一千万倍放大后,在屏幕上是用一条白带来表示。

这个三维图示中,你可以看到组成HIV-1蛋白酶的特异氨基酸序列。为了清楚明了,我们没有将该蛋白质分子的所有组成原子挨个标明,而只显示了主链。要知道,包括HIV-1蛋白酶在内的所有蛋白质都是由氨基酸像珠串一样连接在一起的。天然氨基酸一共有20种*,它们就像是不同的建筑用材。氨基酸链上的某些部分会对其它氨基酸链产生或结合或排斥的作用,结合在一起的氨基酸链就形成了具有一定特征的蛋白质三维造型。
*译注:1986年发现第21种天然氨基酸——硒半胱氨酸,2002年发现第22种天然氨基酸——吡咯赖氨酸。至今总共发现了22种天然氨基酸。

面板A中那些不同颜色的球有什么含义?
AutoDock程序中使用到了搜索算法,这不仅是为了寻找某一种候选治疗药物分子(即配体),更重要的是评价各种算法的效用。面板中的球表示药物分子与HIV-1蛋白酶对接的最佳位置,不同的颜色表示对接的效果有好有坏。

AutoDock程序的作用就是对当前计算机下载的某个配体,寻找其与HIV-1蛋白酶的最佳配对方式。项目最后所想要得到的理想药物即是HIV-1蛋白酶这把“生物锁”的开启之钥。和我们常见的钥匙不同,许多“生物钥匙”——药物分子都会发生弯曲变形。从这方面看,分子就像是舞者的柔韧躯体,可以表现多种不同的形态。但是,我们如果不进行无数次的尝试就不会了解哪种分子形态是候选药物可以采用的,也就无法选取其中最有效的形态。

在寻找最佳药物的过程中就要用到某种算法。所谓算法就是做某事或解决某问题的方法,包括步骤和指导等。在我们所采用的搜索算法中用到了进化原理,这样能够寻找到候选药物与HIV-1蛋白酶间的最佳对接方式。和进化具有无数可能性一样,药物与目标的潜在搭配方式也一样的难以计数。

为什么在白带周围分布着不同颜色的圆球,其原因即如上所述。面板A和面板B中的颜色含义是一致的,负值能量越大就表示对接效果越好。AutoDock中将配位对接过程中的配体位置和取向,以及当前形态都表示了出来。程序引入遗传操作以表征随机的配位对,分别表示两个新配体,这可能会达到增强算法的作用。在面板C中可以看到程序算法运行的效果如何。

面板B:Docking Energies对接能
此处显示的是当前候选配位对接能即Docking Energy的情况。配体和HIV-1蛋白酶结合的总能量包括静电能和非键能两部分。静电能表示对接的相互作用中有多少同种和异种电荷参与了进来,非键能则表示了除静电作用以外的其它相互作用。

什么是electrostatic energy静电能?
当你用气球和干燥的毛衣相互摩擦的时候,就能看到静电力的作用:将气球轻轻靠近一面墙,气球就会粘到上面。由于物质的基本元素也就是原子,是由等量电子和质子组成,电子带一个负电荷,质子带一个正电荷。电子和质子严格保持数量上的相等使物质保持中性或不显电性。在上面的例子中,摩擦使得电子从毛衣转移到了气球上,这样气球上的电子数量就超过了质子带上了负电荷。同时墙显正电性,使得气球可以粘在上面。
如果再这样做一个带静电的气球,将两个系在一根绳上,你就会看到这两个气球会互相排斥。

什么是non-bonded energy非键能?
非键能增加的原因是原子相互接近的更加紧密,其紧密程度和相互作用的两个原子有关。但是两个原子如果靠的太近反而会相互排斥。两个相互接触的分子中会包含不少非键作用。之所以称为“非键”作用,是因为此类作用不像化学键那样持久。

面板C:Best Docking Energy最佳对接能
此面板显示的是当前对接过程中的最佳对接能变化情况,以绿色实线表示。红色虚线表示的是此前所得到的最佳对接能。随着当前对接过程的进行,在每一个阶段结束后,绿色线都会向前更新。

纵坐标为最佳对接能,负值越大越好,这样对特定配体和病毒蛋白酶的对接情况也可以预测的更加准确。在能量不发生变化时,横坐标表示计算的对接次数,在能量向负值变化,也就是程序发现了比之前更好的结果时,纵坐标表示计算对接次数。

Current Progress进度条
进度条表示的是当前任务的完成情况。这些任务是由美国斯克利普斯研究院通过World Community Grid 的服务器发到了你的机器上。每一个任务都包含一个候选药物分子,这些药物分子是从数量巨大的候选者中所筛选出来的。计算机上运行的项目软件名称为AutoDock,用来发现针对HIV-1蛋白酶的当前配体的最佳对接方式。在一个任务完成后,所得到的最好结果将由World Community Grid发回研究院进行分析,寻找最佳蛋白酶抑制剂供实验室研究测试使用。

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发表于 2007-6-11 14:22:46 | 显示全部楼层
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